這次新冠大流行，使得人們再次認識到疫苗是預防感染和控制疫情傳播的最佳手段。然而，不管哪條技術路線開發的疫苗，接種人群後往往達不到100%保護。影響疫苗保護率的因素很多，除了人種因素、個體因素外，還主要跟疫苗的形式有關。上世紀八十年代以來，重組病毒樣顆粒疫苗（例如乙肝疫苗、HPV疫苗）因其超然的安全性、強勁的免疫原性和優異的保護率，成為疫苗技術的領跑者。然而，這類蛋白顆粒疫苗也有不盡人意的地方，例如，有5-10%乙肝疫苗接種者抗體水平達不到免疫保護的效價（統稱疫苗不應答者）。這些不應答人群即成為感染乙肝病毒的高危人群，嚴重阻礙了人類最終消滅乙肝的進程。 

　　針對這個棘手的難題，beat365正版唯一beat365正版唯一唐宏課題組在《美國科學院院報》（PNAS）2021年4月20日在線發表了題為 Homeostatic regulation of T follicular helper and antibody response to particle antigens by IL-1Ra of medullary sinus macrophage origin 的論文，提供了關鍵的答案。 

　　該研究發現乙肝疫苗等顆粒抗原，特異性地誘導淋巴結中一種巨噬細胞，髓窦巨噬細胞（medullary sinus macrophages，MSM），産生的一種叫白介素-1受體拮抗因子（IL-1Ra）的細胞因子，是抑制B細胞産生高水平抗體的“罪魁禍首”。顆粒疫苗其直徑跟病毒類似，進入體内後會進入一種叫引流淋巴結的器官，在這裡首先接觸到淋巴結的被膜下淋巴窦巨噬細胞（SCS），然後向MSM擴散。進一步研究發現，在乙肝疫苗激活MSM細胞産生的諸多調節免疫反應的細胞因子中，IL-1Ra能産生高水平表達。IL-1Ra具有抑制B囊泡中的T細胞（Tfh）**B細胞成熟和産生抗體的能力（又叫引流淋巴結的生發中心反應）。因此，把這群巨噬細胞剔除，或把IL-1Ra基因從巨噬細胞中敲除後，乙肝疫苗的抗體應答顯著升高。類似的，小鼠注射IL-1Ra的阻斷性抗體後，再免疫乙肝疫苗，不僅提高抗體滴度，更能顯著地保護小鼠清除乙肝病毒的攻毒感染。因為MSM在淋巴結中負責過濾和清除血液流入的大顆粒外源物質，所以不光是乙肝疫苗，甲肝疫苗等滅活疫苗的抗體應答也受IL-1Ra的調節。 

　　HBV疫苗進入引流淋巴結後誘導巨噬細胞産生高水平IL-1ra從而抑制Tfh細胞活化和抗體生成。 

　　研究人員進一步地分析了乙肝疫苗應答和不應答人群的血清。發現不應答者血清中IL-1Ra的濃度顯著高于應答者，并與乙肝抗體滴度有顯著的負相關性。因此，低水平的IL-1Ra可能是疫苗有效保護性的一個重要指标。更進一步，研究人員根據在小鼠轉錄組實驗中發現的可以控制巨噬細胞表達IL-1Ra的基因，按圖索骥，對不同地域和人種的乙肝疫苗應答數據庫進行了深入分析，發現調節IL-1Ra基因表達的增強子元件存在7個重要的多型性突變（SNP），雖然分析顯示它們與乙肝疫苗的抗體不應答沒有相關性。但值得注意的是，其中一個突變位點（rs4251982）是非洲地區人群特有的，而相比其他各地區人口，非洲人群對HBV疫苗的應答率最低。 

　　這些重要發現表明，引流淋巴結中的特定巨噬細胞通過産生的IL-1Ra細胞因子來調節Tfh/B細胞的抗體應答水平。IL-1Ra因子水平高低可能作為一種新型的乙肝疫苗不應答人群的診斷指标，也可為提高乙肝疫苗等顆粒疫苗免疫原性和保護性提供全新的疫苗佐劑的開發依據。 

　　該工作由中國科學院上海巴斯德研究所、中國科學院北京生物物理研究所侯百東課題組和廣州市婦女兒童醫療中心龔四堂課題組合作完成。beat365正版唯一beat365正版唯一講座教授唐宏，北京生物物理研究所侯百東研究員及李舒然為論文的共同通訊作者，唐宏組博士生林欣文與廣州市婦女兒童醫療中心博士後Trix Twelkmeyer為該論文的共同第一作者。研究得到科技部、國家自然科學基金委和中科院的經費支持。 

　　引用自Elizabeth EG et al. J Innate Immun. 2012。淋巴結巨噬細胞的分布，包括邊緣窦巨噬細胞SCS和髓窦巨噬細胞MSM。SCS/SSM：Subcapsular sinus macrophage，MSM : Medullary sinus macrophage 

　　文章鍊接：https://www.pnas.org/content/118/17/e2019798118